原发性肝癌是世界范围内主要死亡原因之一。尽管各种肝癌治疗方法，如根治性外科切除、肝脏移植、局部消融治疗、动脉化疗栓塞、放疗、系统性化疗等近年来发展迅速，但仍存在临床疗效欠佳、5年生存率低的问题。近10年来，随着对肝癌基础研究的深入，肝癌发生发展信号转导通路的明确，以索拉非尼（Sorafenib）为代表的分子靶向药物在进展期肝癌治疗中日益受到重视并广泛应用，延长了进展期肝癌的生存时间，改善了患者的生存质量。

　　1、　　分子靶向药物简介

　　可以通过阻断HCC细胞或相关细胞的信号转导，控制细胞致癌基因表达的改变，在不损伤正常细胞的情况下产生抑制或杀死肿瘤细胞的效果。目前多靶点激酶抑制剂索拉非尼已应用于HCC的临床治疗，同时包括舒尼替尼，抗表皮细胞生长因子受体（EGFR）药物如厄罗替尼、西妥昔单抗、帕尼替尼、抗VEGF药物贝伐单抗，以及mTO通路药物如依维莫司、西罗莫司等靶向药物在肝癌的治疗上也进行了相关的临床试验研究，相关作用靶点及全部临床试验数量。

　　2、　　HCC的分子靶向治疗药物

　　2.1多靶点激酶抑制剂

　　2.1.1索拉非尼（Sorafenib）Sorafenib是口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinase、inhibitor,TKIs），多项大宗临床试验结果不但证实了Sorafenib在进展期HCC患者治疗中的生存获益，且还证明了其良好的安全性。Sorafenib被美国FDA和欧洲药品评价局（EMEA）批准作为用于治疗HCC的靶向分子药物，并确立了Sorafenib在晚期HCC患者中一线治疗药物的地位。多个HCC临床指南中已将Sorafenib定义为不能手术或晚期HCC患者的标准推荐治疗（一线推荐）。基于Sorafenib在晚期HCC治疗中的疗效，以Sorafenib为基础的HCC联合治疗方案也有重要进展。Sorafenib联合多柔比星（JohnsHopkins研究）、索拉非尼联合厄罗替尼EARCH研究）治疗中晚期HCC的临床研究也在进行中。已有研究结果显示索拉非尼联合其他治疗方法在对HCC大多数人群是安全的，其中START研究证实TACE（肝动脉介入栓塞化疗术）+索拉非尼治疗患者的中位TTP和中位无进展生存（PFS）期分别达13.8月和12.8月，联合治疗延长了TACE治疗间隔，且安全性良好。SPACE研究结果表明，与对照组相比，Sorafenib组HCC患者疾病进展风险降低20.3%，其中亚人群疾病进展风险更降低了28%。JohnsHopkins大学研究表明，在应用多柔比星基础上，索拉非尼与TACE联合治疗疗效显著，早、中期HCC中位PFS达29.1月。同时，监测一些的基因位点、可以评估患者服用Sorafenib后的不良反应，可能会成为Sorafenib治疗的预测指标。

　　2.1.2舒尼替尼（Sunitinib）Sunitinib是口服多靶点（包括VEGFR、PDGFR-a/b、c-Kit、FLT3和RET激酶）酪氨酸激酶受体（tyrosinekinasereceptor，TKR）小分子抑制剂.与Sorafenib比较，Sunitinib对RAF激酶没有抑制作用，但对其他细胞表面大部分酪氨酸激酶受体（包括VEGFRs和PDGFRs）的抑制能力是Sorafenib的10倍。一项Ⅱ期临床研究提示Sunitinib口服（37.5mg/d）治疗进展期HCC疗效满意，由于Sunitinib在抗血管生成和抗纤维化方面的作用，临床上被用于肝纤维化的治疗。

　　2.1.3布立尼布（Brivanib）Brivanib是口服的小分子TKI，治疗靶点是FGF和VEGF信号通路，多中心研究认为Brivanib在临床试验中未能取得预期结果。

　　2.1.4瓦他拉尼（Vatalanib/PTK）Vatalanib是TKI，临床研究提示TKIs与化疗药物联合应用可能有助于进展期HCC的治疗。

　　2.2抗血管生成分子靶向药物

　　年Dr.Folkman提出恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管的观点，开创了肿瘤抗血管形成分子靶向治疗的新纪元。HCC是富血供肿瘤，其生长代谢、浸润转移和复发均与新生血管形成相关。以新生血管形成为靶点的HCC分子靶向治疗已经取得理想的临床进展，这方面的药物包括贝伐单抗（Bevacizumab）、人重组血管内皮抑素（恩度，Endostar）和沙利度胺（Thalidomide）等。

　　2.2.1贝伐单抗（Bevacizumab）与TKIs不同，Bevacizumab是抗VEGF人源化单克隆抗体，可减少肿瘤血管形成，最终导致肿瘤坏死。尽管目前FDA尚未批准Bevacizumab用于HCC的治疗，但Bevacizumab单独应用或联合其他药物对进展期HCC的临床试验研究疗效令人欣喜。

　　2.2.2（恩度，Endostar）人重组血管内皮抑素，Endostar是我国自主研发的分子靶向药物，可以选择性作用于微血管内皮细胞，发挥抗肿瘤细胞增殖、抗迁徙和抑制管道形成的作用。

　　年9月中国食品药品监督管理局（cFDA）批准用于治疗国人NCSLC，并在年中国版NSCLC临床实践指南推荐为复发和转移性NSCLC。EndostarEndostar联合TACE治疗进展期HCC有诸多文献报道，与单纯TACE比较，联合治疗组的治疗有效率为25%（n=20）。

　　2.2.3沙利度胺（Thalidomide）沙利度胺又称反应停，其抗肿瘤机制目前尚不完全清楚，可能与该药可抑制bFGF、VEGF诱导的新生血管、有效降低TNF-α水平及调节机体免疫状态等多种突进抑制肿瘤的生长或转移有关。

　　2.3EGFR、IGFR、HGF/c-Met通路靶向治疗

　　EGFR在HCC细胞膜上高度表达，因而成为HCC治疗的重要分子靶点，该类分子靶向药物包括抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuximab）和小分子TKI厄罗替尼（Erlotinib）和拉帕替尼（Lapatinib）等。

　　2.3.1西妥昔单抗（Cetuximab，爱必妥）Cetuximab是EGFR胞外结构域靶向重组嵌合单克隆抗体，已被FDA批准为转移性结肠癌和头颈部肿瘤的一线治疗。有Ⅱ期临床试验显示，Cetuximab单独用于进展期HCC未能使患者生存获益，中位OS9.6月，中位PFS1.4月。Cetuximab联合GEMOX（吉西他滨+奥沙利铂）治疗进展期HCC的临床试验可能会提供更多的研究结果。

　　2.3.2厄罗替尼（Erlotinib）Erlotinib是另一种很有前途的分子靶向单克隆抗体，临床试验显示Erlotinib治疗进展期HCC可以使患者生存获益。

　　2.3.3Tivantinib和CabozantinibTivantinib是口服的C-METTKI。Cabozantinib治疗组进展期HCC患者中位PFS4.4月，中位OS15.1月，与对照组比较HCC患者生存获益明显。因为Ⅱ期临床试验表现优异，Ⅲ期试验已经开始启动，并有可能在确定C-Met表达是否为HCC的独立预测因素方面作出重要贡献。

　　2.4mTOR抑制剂

　　PI3K/Akt/mTOR轴在肿瘤细胞生长、增殖和转移中发挥重要作用。各种生长因子与细胞膜上的受体结合后，激活PIK3，并导致下游的mTOR激活，并在肝组织中高度表达（mTOR阳性率可达50%）。mTOR成为进展期HCC分子治疗的重要靶点。目前已经进入临床试验的mTOR抑制剂主要有Everolimus和Sirolimus等。

　　2.4.1依维莫司（Everolimus，Certican，RAD）Everolimus是口服的mTOR特异性抑制剂。考虑到Everolimus与Sorafenib治疗的靶点不同，Everolimus被寄予厚望用于Sorafenib治疗无反应的HCC患者。

　　2.4.2西罗莫司（Sirolimus，雷帕霉素）Sirolimus是口服mTOR抑制剂，具有抑制肿瘤增殖和抗肿瘤血管生存的作用。进一步的临床试验将有助于确定sirolimus在进展期HCC中的作用。

　　3、分子图谱会诊临床意义

　　识别患者特异性的肿瘤标志物，帮助患者找到潜在的临床获益药物，甄选出有效的治疗方案；避免采用缺乏临床获益的药物，剔除无效的治疗方案；寻找参与临床试验的机会。