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幽门螺杆菌感染和根除对胃肠微生态的影响

人类健康与寄居在人体表面或内部的微生物群(microbiota)息息相关，口腔、皮肤、肺、泌尿生殖道、胃肠道等都拥有独特的微生物群落，它们与宿主相互作用、互相依赖、共同进化，形成动态稳定的微生态系统(microecosystem)，其中胃肠道是目前研究最多、包含微生物最广、功能最强大的微生态系统。胃肠微生态平衡在消化、吸收、代谢、免疫，以及抑制病原菌定植等过程中起重要作用，其结构或功能的紊乱可导致多种疾病发生。作为胃内研究最多的微生物，H.pylori可导致胃黏膜的持续性损害，与慢性胃炎、消化性溃疡、胃MALT淋巴瘤和胃癌等多种胃肠道疾病相关，全球已达成共识，应给予H.pylori感染者根除治疗，除非有抗衡因素的考虑。H.pylori感染可以改变胃肠微生态的组成，根除H.pylori亦可能对原有的胃肠微生态系统产生影响。在最新的关于H.pylori感染处理的MasstrichtV共识中，H.pylori与胃微生物群的关系单列一节加以讨论，并得出10条相关陈述。尽管多数陈述证据水平较低，结论尚不明确，但充分说明H.pylori领域专家对这一问题的重视。现将分别就H.pylori感染和根除对胃肠微生态的影响提供一些实验和临床数据，并提出对这一问题的粗浅认识，希望有助于读者理解H.pylori、胃肠微生态与人类健康之间复杂而密切的关系。

一、正常胃微生物群的组成

由于胃酸的存在，胃一度曾被认为是个“无菌”的器官，直到H.pylori被发现，这一观点才被彻底否定。H.pylori并非胃内唯一的定植微生物，近几年随着高通量测序技术和宏基因组学的发展和运用，越来越多的胃内微生物被鉴定，绝大部分是细菌。健康人胃内细菌密度为1×～1×CFU/g，远低于空回肠和结肠，种类有数百种之多，主要包括厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌门和放线菌门等，最常见的种属是链球菌属、乳杆菌属和拟杆菌属。

理解胃微生物群组成需要注意2个重要问题，一是胃内pH值高低，二是胃微生物群分离或取材自何处。虽然胃酸不足以杀灭胃内所有细菌，但胃酸可以限制胃内微生物的过度生长，减少进入小肠的微生物数量并降低致病菌感染风险。胃腔内pH值可达1～2，上皮细胞表面黏液层形成pH梯度，至上皮细胞表面升至6～7;黏液层又分为2层，内层紧贴上皮细胞，外层变化较大，时刻与胃腔内容物相互作用。由此可见，来源于胃液和来源于胃黏膜的微生物组成显然不同，在疾病状态下，内外黏液层的平衡会被打破，胃酸分泌下降将导致细菌过度生长，影响胃肠道微生物组成并增加产硝酸盐细菌的数量和能力。

二、H.pylori感染对胃肠微生态的影响

早年有学者认为H.pylori可能是口腔或食管的“过路菌”，然而越来越多的证据显示H.pylori阳性者胃内微生物组成明显有别于口、鼻和下消化道。H.pylori阳性者胃内微生物多样性明显下降，组成显著不同，主要以H.pylori所在的变形菌门为主，占93%～97%，表明H.pylori有击退其他微生物的强大能力。另外，在常规临床检测H.pylori阴性者中，仍可测到低水平的H.pylori基因序列，反映出宿主在抵抗H.pylori感染中所付出的努力，使细菌拷贝数明显下降。萎缩性胃炎患者胃内主导菌群从普雷沃菌向链球菌迁移胃癌患者胃内各种链球菌属细菌明显占主导地位，其次是乳杆菌、韦荣球菌和普雷沃菌;通过微生物组学技术比较胃炎、肠化生和胃癌的胃内菌群组成，发现尽管不同的检测方法显示具体的差异菌属不一致，但胃癌患者胃内微生物组成明显不同于胃炎和肠化生患者。以上结果提示H.pylori是触发胃内病变的主要微生物因素，但或许并非唯一。

H.pylori感染对肠道微生物群是否有影响?H.pylori感染者粪便中可分离出H.pylori，提示其作为肠道上游的细菌，极有可能与肠道微生物群产生交互作用。有研究表明H.pylori感染后肠道内肠杆菌、梭菌、韦荣球菌数量有所下降，乳杆菌属(主要是嗜酸乳杆菌)数量则增加。因多数关于肠道微生物群的研究来自粪便标本，其结果的改变很难判定是来自于上游的胃，还是下游的肠道，更多关于H.pylori与肠道微生物相互作用的证据应该来自于H.pylori感染者根除前后肠道菌群发生的变化。

三、根除H.pylori治疗对胃肠微生态的影响

目前国内外共识达成一致，H.pylori感染可导致胃黏膜的持续性损害，与慢性胃炎、消化性溃疡、萎缩性胃炎、胃癌等多种胃肠道疾病有关，应给予H.pylori感染者根除治疗，推荐使用PPI+铋剂+2种抗生素的四联疗法，除非有抗衡因素的考虑。30余年来，一方面大量临床研究证明根除H.pylori有益于修复损伤胃黏膜，改善消化不良症状，促进消化性溃疡愈合，并降低持续胃黏膜炎性反应进展至胃恶性病变的风险;另一方面根除H.pylori治疗可能出现一些胃肠道不适的不良反应，根除治疗是否会对胃肠道微生物群产生影响，这种影响是长期的还是暂时的，这些问题的正确解答有助于做出正确的临床决策。

H.pylori根除治疗成功的关键是PPI的抑酸作用与抗生素的杀菌作用。如前述，PPI的抑酸作用可能降低胃酸对外源性细菌的清除，削弱自身的天然屏障，促进某些病原菌生长，对菌群结构产生影响，主要表现为梭菌属减少，肠球菌属和链球菌属增加，提高艰难梭菌感染的风险。但PPI使用2周对肠道菌群结构和功能是否存在远期影响尚不明确。关于根除方案中使用的抗生素，包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四环素等，一般为2种抗生素的联用。抗生素应用有可能使肠道中抗菌药物敏感菌株逐步减少，耐药菌株逐步增加，耐药菌繁殖，各种细菌数量和比例失衡。有报道标准三联疗法可使患者肠道内条件致病菌如大肠埃希菌、志贺菌和肺炎克雷伯菌等比例上升，并取代正常菌群而成为优势菌群，这种失衡的微生态环境可能是部分患者出现腹泻、腹胀和恶心等不适的原因。

但是需要指出的是，不仅仅是根除H.pylori治疗，任何抗菌药物均有可能使胃肠微生物群发生改变，H.pylori根除治疗中选择的几乎均为非限制級抗生素，使用周期最长2周，这一抗生素使用强度究竟对人体有多大影响，尤其是长期影响，尚不清楚;清楚的是根除H.pylori可以纠正胃内微生物群紊乱，恢复胃作为控制微生物进入小肠的门户作用。30多年来全球(尤其是胃癌高发的亚洲地区)根除H.pylori的实践表明，根除H.pylori的获益远远大于负面影响。因此，不应该过分担忧尚不明确的负面影响而无视已明确的正面效果，对根除治疗犹豫不决。当然，为避免长期临床后果，对胃肠道微生物群不成熟或不稳定者根除H.pylori治疗需谨慎。

四、益生菌在H.pylori根除治疗中的应用

胃肠微生态系统庞大而复杂，影响因素众多，关于胃肠微生态与H.pylori感染和根除前后变化的研究尚涉及人种、生活环境、根除药物的种类和疗程、给药方式等因素，各研究间缺乏同质性，目前难以得出明确的结论。但正是基于H.pylori与胃肠微生物群之间存在相互作用的考量，很多研究人员一直在不断尝试改善H.pylori根除方案，以降低根除治疗中的不良反应，提高根除效能。多项基于随机对照临床试验(randomcontroltrial，RCT)的Meta分析结果显示，益生菌作为H.pylori常规根除治疗的辅助用药，可以减少H.pylori根除治疗中的不良反应，但能否提高H.pylori根除率尚存在分歧。不同益生菌菌株、不同剂量和不同使用疗程都可能对研究结果产生影响，将这些RCT研究合并在一起分析可能会对结果产生误判。因此，不同的国际共识对益生菌在H.pylori根除中的使用意见不同。MasstrichtV共识指出，某些益生菌可能对H.pylori根除有益。《多伦多成人根除幽门螺杆菌共识》则提出，对H.pylori感染者不推荐在根除治疗中出于减轻不良反应或增加根除率的目的而常规加用益生菌。因此，未来尚需要更多的设计严格的临床研究来阐明这一问题。医脉通

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